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设计蛋白质,像DNA双链一样互补配对

2019-02-15

设计蛋白质,像DNA双链一样互补配对


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:异二聚体配对:在计算机上设计并在实验室中测试的蛋白质看起来很像DNA。图片来源:威斯康星大学麦迪逊分校蛋白质设计研究所


现在,实验室里已将蛋白质设计成“拉链”的,其方式与DNA分子拉链形成双螺旋的方式大致相同。该技术的发展由华盛顿大学医学院的科学家领导,可以使蛋白质纳米机器的设计有助于诊断和治疗疾病,允许更精确的细胞工程执行各种其他任务


“对于任何机器来说,它的部件必须精确地结合在一起,”该论文的主要作者和生物化学的华盛顿大学研究生Zibo Chen说。“这项技术使你能够设计蛋白质,使它们完全按照你想要的方式聚集在一起。”


研究结果发表在12月19日的“ 自然 ”杂志上。该研究由蛋白质设计研究所进行,该研究所由华盛顿大学生物化学教授David Baker和霍华德休斯医学研究所的研究员执导。


过去,对设计生物分子纳米机器感兴趣的研究人员经常使用DNA作为主要成分。这是因为DNA链聚集在一起形成氢键以产生DNA的双螺旋,但前提是它们的序列是互补的。


该团队开发了新的蛋白质设计算法,生成互补蛋白质,使用相同的DNA化学语言精确配对。


“这是第一次突破,”陈说。“我们正在做的是计算设计这些氢键网络,使每个蛋白质对具有独特的互补序列。只有一种方法让他们走到一起,他们不会与其他对的蛋白质交叉反应。 ”


“工程细胞执行新任务是医学和生物技术的未来,无论是工程细菌制造能量还是清理有毒浪费或制造攻击癌症的免疫细胞,”该论文的另一位作者和一位威斯康星大学博士后研究员Scott Boyken说道。“该技术为科学家提供了一种精确的,可编程的方式来控制蛋白质机器的相互作用,这是实现这些新任务的关键一步我们为蛋白质纳米材料设计打开了一扇大门。”


在他们的研究中,研究人员使用了Baker实验室开发的计算机程序,称为Rosetta。该程序利用了以下事实:氨基酸链将呈现的形状由链的氨基酸和链浸入的流体之间的吸引力和排斥力驱动。通过计算最佳平衡这些力的形状,使链条达到其最低的总能量水平,该程序可以预测给定氨基酸链可能采取的形状。


原文摘要

两条DNA链之间或蛋白质与DNA之间相互作用的特异性通常通过改变DNA或蛋白质骨架上的碱基或侧链来实现 - 例如,参与Watson-Crick配对的碱基在双螺旋中,或侧面链接接触TALEN-DNA复合物中的DNA。相比之下,蛋白质 - 蛋白质相互作用的特异性通常涉及骨架形状互补性,其模块化程度较低,因此难以概括。卷曲螺旋异二聚体是一个例外,但跨越异二聚体界面的相互作用的受限几何形状限制了可以通过改变侧链相互作用简单地产生的正交对的数量。在这里,我们显示蛋白质 - 蛋白质相互作用特异性可以使用广泛模块化侧链氢键网络实现。我们使用Crick生成方程式生成数百万个四螺旋骨架,围绕中心轴具有不同程度的超螺旋,确定了那些适应广泛氢键网络的骨架,并使用Rosetta连接具有短环的螺旋对并优化剩余的序列。在大肠杆菌中表达的97种这样的设计中,65种形成了组成型异二聚体,并且四种设计的晶体结构与计算模型非常一致,并证实了设计的氢键网络。在细胞中,六个异二聚体是完全正交的,并且在体外跟踪混合来自16个异二聚体设计的32个链,在5M盐酸胍中变性和再退火 - 通过天然质谱法观察到的几乎所有相互作用都在设计的同源对之间。设计正交蛋白异二聚体的能力应该能够为合成生物学提供复杂的基于蛋白质的控制逻辑,并说明自然界尚未充分探索可编程生物分子相互作用模式的可能性。


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原文:Chen Z, Boyken S E, Jia M, et al. Programmable design of orthogonal protein heterodimers[J]. Nature, 2018: 1.

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