• 021-64080078
  • EN
返回列表

Nature最新进展:计算机从头设计新抗癌蛋白质

2019-02-15
Nature最新进展:计算机从头设计新抗癌蛋白质

小编:由上海吐露港(Tolobio)评选的2018年合成生物学十大进展之一点击回顾十大进展),包括“计算机人工智能与合成生物学的结合”,我也说过“这些研究将在今后还会有一系列的突破和应用”,另外,上个月我们还专门报道了关于从头设计蛋白质的展望(点击回顾:AI设计酶)。没想到,就在前天(2019.1.11),《自然》杂志上的新一篇论文(“ 从头设计IL-2和IL-15的有效和选择性模拟 ”),科学家们使用计算机程序设计一种在动物模型中具有相同能力的蛋白质。刺激抗癌T细胞作为天然存在的IL-2,但不会引发有害的副作用。研究人员说,这项成就开辟了设计基于蛋白质的治疗方法的新方法,用于治疗癌症,自身免疫性疾病和其他疾病。

原文:Silva, D.-A., et al. (2019). "De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15." Nature 565(7738): 186-191.


image.png


华盛顿大学(UW)西雅图蛋白质设计研究所(IPD)的研究人员称,他们创造了一种新的蛋白质,模拟关键免疫调节白细胞介素2(IL-2)的作用,这是一种有效的抗癌药物和有效的治疗方法自身免疫性疾病。然而,IL-2毒副作用限制了其临床实用性。


这种新设计蛋白质被称为Neo-2/15,因为除了模仿IL-2的作用外,该蛋白质还可以模拟另一种白细胞介素IL-15的作用,IL-15正在作为另一种可能的抗癌免疫疗法进行研究。


“我们描述了一种从头计算方法,用于设计重现天然细胞因子结合位点的蛋白质。我们使用这种策略来设计中枢免疫细胞因子白细胞介素-2(IL-2)的模拟物,其与IL-2受体βγc异二聚体(IL-2Rβγc)结合,但不具有IL-2Rα的结合位点(也称为CD25)或IL-15Rα(也称为CD215)。设计具有超强稳定性,与人和小鼠IL-2Rβγc结合的亲和力高于天然细胞因子,并且独立于IL-2Rα和IL-15Rα引发下游细胞信号传导,“研究人员写道。


“优化设计neoleukin-2/15(Neo-2/15)的晶体结构,单独和与IL-2Rβγc复合,与设计的模型非常相似。Neo-2/15在黑素瘤和结肠癌的小鼠模型中对IL-2具有优异的治疗活性,具有降低的毒性和不可检测的免疫原性。我们建立超稳定从头模拟物的策略可以普遍应用于信号蛋白,从而创造出优秀的治疗候选药物。“


“人们已经尝试了30年来改变IL-2以使其更安全和更有效,但由于天然存在的蛋白质往往不是很稳定,这已被证明是非常难以做到的,”该论文的第一作者说(生物化学家Daniel-Adriano Silva博士)。“Neo-2/15很小很稳定。因为我们从零开始设计它,我们了解它的所有部分,我们可以继续改进它,使它更加稳定和高活性。“


“Neo-2/15具有至少与天然存在的IL-2一样好或更好的治疗特性,但它的计算设计毒性要小得多,”另一位主要作者Umut Ulge博士补充道(内科医学医生和IPD生物化学家)。


IL-2已被用作癌症患者的最后治疗方法。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者,IL-2可以达到高达7%的治愈率。然而,它的使用是有限的,因为它只能安全地给予最健康的患者,并且只能在专业医疗中心的重症监护室中使用。


IL-2通过与细胞表面上的受体结合而作用于两种免疫细胞。IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然IL-2可以激活具有负责抗肿瘤活性的β和γ受体的细胞。然而,天然IL-2优先结合另一种除β受体和γ受体外还具有α受体的免疫细胞。这些细胞引起严重毒性和免疫抑制等副作用。迄今为止,所有批准的IL-2疗法都不幸地引起这些脱靶细胞的优先活化。


新蛋白质不优先与有害细胞结合。据研究人员称,这种分子可以激活靶向抗肿瘤细胞,而不会优先激活负责毒性和免疫抑制的脱靶细胞。


研究结果表明,从头开始设计蛋白质可以产生具有增强治疗特性较少副作用的生物优质分子,几乎任何结构已知或可预测的生物分子,首席研究员兼研究所所长大卫贝克(华盛顿大学的学校医学生物化学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员)。


为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白,研究人员使用了Baker实验室开发的名为Rosetta的计算机程序。研究小组设计的蛋白质具有结合并激活IL-2受体β和γ的表面,但不是IL-2受体α,后者是有害细胞的一部分。


科学家设计了紧凑型蛋白质作为支架,用于将两个结合位点保持在适当的位置。然后他们优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终的紧密蛋白质与天然IL-2完全不同。在实验室和动物模型中,它与IL-2受体β和γ结合,激活抗癌免疫细胞,并减缓肿瘤生长。由于设计的蛋白质没有α受体的结合位点,因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。


文章摘要:我们描述了用于设计重现天然细胞因子结合位点的蛋白质的从头计算方法,但在拓扑学或氨基酸序列方面不相关。我们使用这种策略来设计中枢免疫细胞因子白细胞介素-2(IL-2)的模拟物,其与IL-2受体βγc异二聚体(IL-2Rβγc)结合但不具有IL-2Rα的结合位点(也称为CD25)或IL-15Rα(也称为CD215)。该设计是非常稳定的,以比天然细胞因子更高的亲和力结合人和小鼠IL-2Rβγc,并独立于IL-2Rα和IL-15Rα引发下游细胞信号传导。优化设计neoleukin-2/15(Neo-2/15)的晶体结构,单独和与IL-2Rβγc复合,与设计的模型非常相似。Neo-2/15在黑素瘤和结肠癌的小鼠模型中对IL-2具有优异的治疗活性,具有降低的毒性和不可检测的免疫原性。我们构建超稳定从头模拟物的策略通常可以应用于信号蛋白,从而可以创建出色的治疗候选药物。

image.png

:细胞因子从头模拟计算设计。


参考网站:

https://www.genengnews.com/news/new-protein-designed-that-mimics-anti-cancer-drug-il-2-without-severe-side-effects/

https://naturalcancerhandbook.com/2019/01/09/scientists-design-protein-that-prods-cancer-fighting-t-cells/