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Nature Biotech: 用改造的免疫细胞检测癌症

2019-03-22
Nature Biotech: 用改造的免疫细胞检测癌症

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参考来源:http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/03/modified-immune-cells-issue-alert-when-detecting-cancer-in-mice.html


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改良的免疫细胞在检测小鼠癌症时发出警报

斯坦福大学的科学家们能够设计出一种被称为巨噬细胞的免疫细胞来检测和标记小鼠体内的癌症。研究人员希望这项技术可以用于人类早期癌症诊断。

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的一项研究显示,具有检测和揭示肿瘤能力的免疫细胞可能成为诊断癌症的一种新方法。

这项在老鼠身上进行的研究,涉及到修改一种特定的免疫细胞,以便在体内巡视癌症,并在发现问题时通过血液或尿液发出信号。

“我们多年来一直在研究早期癌症诊断,但这次,我们从另一个角度进行了研究,”斯坦福大学癌症早期检测加那利中心(Canary Center for cancer early Detection)主任、放射学教授兼主席、医学博士桑吉夫·甘比尔(Sanjiv "Sam" Gambhir)说。“我们说,如果大自然没有给你足够的信号表明癌症的存在,我们能强迫身体产生癌症信号吗?”换句话说,如果癌症存在于身体的某个部位,我们能否强迫免疫细胞发出可检测的标志物?”

这个问题促使了一种由免疫细胞转变为线人的基因工程的产生,Gambhir说这可能是“免疫诊断”在动物身上的第一个例子。就像免疫疗法一样,免疫诊断学重新定位人体自身的细胞来执行一项任务——在这种情况下,报告疾病或受损细胞的存在。

Gambhir说,目前,这种技术可以检测直径仅4毫米的肿瘤,大约是铅笔盖橡皮擦的大小,它的性能超过了一些最先进的早期肿瘤检测方法。他说,免疫细胞信号正标记一种特殊的功能失调细胞,包括肿瘤细胞,但不限于它们。他说,这项技术还可以用于检测癌症之外的其他疾病,并有可能标记其他疾病,如多发性硬化症或慢性炎症。

3月18日,发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)网站上的一篇论文详细介绍了这项研究的结果。甘比尔是作者之一,他是弗吉尼亚大学和路德维希大学癌症研究临床调查教授。阿明·阿利普尔(Amin Aalipour)是该研究的第一作者,他是一名医学博士研究生。


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天然侦探,工程缉查员

随着肿瘤的生长,它们的一小部分DNA脱落并漂浮到血液中。从理论上讲,简单抽血应该能够检测癌变,但现实是,循环肿瘤DNA并不充足,所以捕获足够的机会在抽血或尿液样本通常是少见的,尤其当肿瘤相对较小时。

Gambhir说:“当你在疾病早期寻找癌症的证据时,血液中循环的肿瘤分子越来越少。”但是,早期发现癌症可能是更成功治疗癌症的关键。

为了寻找一种新的解决方案,Gambhir和他的团队利用了一种特殊的免疫细胞亚群——巨噬细胞,这种免疫细胞会自然地搜寻身体中受损或功能失调的细胞。

接下来的挑战是确定巨噬细胞何时检测到可能的肿瘤环境。这就是Gambhir的团队提出的解决方案。

研究小组利用了巨噬细胞的自然优势。许多免疫细胞,包括巨噬细胞,在准备执行免疫功能时,会在基因水平发生改变。当巨噬细胞与肿瘤环境接触时,某些基因会启动,帮助激活巨噬细胞的主要功能:吞噬功能失常或死亡的细胞。


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启动子促使

每个基因都含有一种叫做启动子的东西,启动子是启动基因激活的DNA序列。一旦启动子被激活(在本例中,通过巨噬细胞对肿瘤细胞的检测),基因就会发挥功能。

Gambhir和他的团队能够重新定位当巨噬细胞检测到可疑细胞时激活的基因启动子。研究小组在将这些肿瘤相关的启动子整合到新的基因中,这些基因一旦启动,就会发出科学家可以在血液或尿液中看到的信号。

甘比尔说:“这种分子标记被称为高斯荧光素酶(Gaussia,可参考Tolobio上一期的发光系统的内容),在某些化学条件下,它会发光。”“所以我们的想法是,我们挑选一个巨噬细胞感知到肿瘤细胞时激活的基因,我们把这个基因的启动子与高血糖透明素酶联系起来,最后,我们把它整合到巨噬细胞中。”

这些经过重新设计的免疫细胞可以以它们通常的方式在体内漫游,只是这次,如果它们发现了一个受损的细胞,它们会告诉你。Gambhir和他的团队在小鼠身上测试的巨噬细胞,并能够从小瓶血液或尿液中检测出肿瘤直径只有4毫米时的小鼠乳腺癌模型。在肿瘤的这个早期阶段,新的免疫诊断方法优于其他癌症检测方法:因为肿瘤很小,它不能产生足够的循环DNA,不能可靠地在血液中显示;PET扫描是一种标准的基于图像的癌症检测方法,它的灵敏度仅够发现直径8毫米的肿瘤。

为了观察巨噬细胞是否偶然发现了一个可能的肿瘤,科学家们在血液或尿液样本中添加了一种特殊的分子,这种分子对高斯荧光素酶的存在做出反应,并使其发光。荧光液意味着修饰后的巨噬细胞激活了其肿瘤相关基因。


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改进诊断

Gambhir说,尽管荧光可能显示出癌症的存在,但在目前技术的发展阶段,还没有一个明确的诊断。巨噬细胞激活一些特定的基因,这些基因可以对应于一些失衡的细胞,比如肿瘤或伤口。Gambhir说,一旦巨噬细胞发出信号,医生们就会用其他几种测试方法中的一种来确定它是否对癌变目标产生反应。

他补充说,利用高斯荧光素酶完成的工程技术是模块化的,可以应用于任何其他报告程序,如PET扫描报告程序或示踪程序。这样,肿瘤激活的巨噬细胞也会在PET扫描下发光,让医生更容易发现癌细胞。此外,Gambhir补充说,免疫诊断策略并不局限于巨噬细胞;这项技术也可以应用于其他免疫细胞,如T细胞。

Gambhir说,在不久的将来,他计划继续在其他类型的癌症和动物模型中测试这种检测方法,同样地,将这种方法提炼为只针对肿瘤细胞,而不是针对其他类型受损的细胞。


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图1 诊断性巨噬细胞转移|示意图。巨噬细胞通过基因工程在肿瘤相关的代谢谱上分泌合成生物标志物。b,c,工程巨噬细胞被静脉注射到同基因宿主(b)中,并回到现有的病理位置(c)。e,该系统还可以利用可成像的合成生物标志物提供免疫细胞活化的空间信息。RBC,红细胞;Macs,巨噬细胞。